Les Incas gouvernaient depuis leur capitale Cuzco (Pérou actuel) les territoires de leur immense empire, le Tawantinsuyu. La province du Sud, appelée Collasuyu (ou Qulla Suyu), finit par s'étendre jusqu'au río Maule dans la région centrale de l'actuel Chili. À la fin du XVe siècle, tout le Nord du Chili passe donc sous la domination et l'organisation des Incas peu avant l'arrivée des Espagnols. Les principales ethnies conquises au Chili sont les Aymaras au Nord, les Diaguitas, les Atacameños et les Picunches plus au Sud. L'empire s'intéresse avant tout aux richesses minières du sol chilien: le cuivre du Nord, l'or et l'argent de la région centrale. Il impose son organisation socio-économique aux locaux, qui doivent travailler pour remplir les stocks et caisses de l'État inca, le tout associé à une comptabilité dont l'outil essentiel est le quipu, un assemblage de cordes à nœuds.

L'agriculture devient plus intensive pour nourrir tout ce monde, les techniques complexes d'irrigation s'imposent. Les chamans sont remplacés par les prêtres incas afin de vénérer les dieux de la création (Viracocha), du soleil (Inti), de la lune (Killa) et la Terre-Mère (Pachamama). Les Incas sont aussi de très bons ingénieurs et architectes: leurs routes sont modernes pour l'époque (Camino del Inca), leurs demeures en pierre solides. Le prestige social va de pair avec de beaux objets finement travaillés, en métal, en textile, en céramique, en plumes. L'empire inca est socialement et politiquement très hiérarchisé. La noblesse impériale rend compte à l'empereur et son gouvernement, afin d'asseoir la domination inca, elle crée des alliances par des mariages avec des enfants de caciques locaux. Affaibli par une guerre de succession et par les conquérants espagnols, l'empire inca s'effondre et finit par disparaître dans les années 1530.

La forteresse la plus australe laissée par les Incas subsiste au sommet du Cerro La Muralla, près de San Vicente de Tagua Tagua, dans la région de Cachapoal. Ce sont l'architecture et l'utilisation de pierres en bloc qui ont fait attribuer ce pucará aux Incas. Le Museo de arte precolombino de Santiago expose notamment un quipu et des céramiques incas. Le Cerro El Plomo, dans la région métropolitaine de Santiago, était un important centre cérémoniel et la momie d'un enfant y a été retrouvée. C'est dans la cordillère plus au Nord et à plus de 6.000 m, dans le Parc national Llullaillaco, qu'ont été découvertes trois momies incas remarquablement conservées par le froid (elles se trouvent au musée d'archéologie de Salta, en Argentine). Dans le Nord, les villages quechuas et aymaras célèbrent toujours la Pachamama, pour remercier la Terre-mère des bienfaits de la nature, une tradition qui va bien au-delà et est antérieure à l'empire inca.